Título: “Paciente joven con cuadro subagudo de alteraciones neuropsiquiátricas.”

Lugar y fecha: Circulo Médico Rosario miércoles 19 de Octubre 2016, 20 hs.

Presentación: Dra. Luciana L'heureux , Residente 2do año. Hospital Escuela Eva Perón.

Discusión: Dra. Pamela Dip. Residente 3er año. Hospital provincial del Centenario.

Coordinación: Roberto Parodi. Presidente AMIR.


Discusión

Como primera aproximación, basándome en los datos proporcionados por la enfermedad actual y el examen físico, considero que se trata de un cuadro neuropsiquiátrico subagudo en un paciente joven, caracterizado principalmente por alteración del nivel de la conciencia, trastornos conductuales y de la personalidad y la presencia de focalidad neurológica (mutismo, movimientos anormales orofaciales y de miembros superiores, episodios de rigidez generalizada e incontinencia urinaria), signos y síntomas que expresan la afectación del parénquima cerebral, es decir, la presencia de una encefalopatía , por lo que utilizaré a este síndrome como dato guía en mi discusión. Es fundamental definir la presencia o ausencia de inflamación. Dentro de las causas de encefalopatías no inflamatorias se debe considerar la anoxia, las alteraciones hepáticas o renales, los trastornos metabólicos, las intoxicaciones (alcohol, drogas ilícitas, tóxicos ambientales), déficits vitamínicos y la presencia de tumores cerebrales primarios o metastásicos. Resulta muy útil la aplicación de un protocolo de estudio a fin de poder pesquisar las distintas etiologías mencionadas. En nuestro paciente con los antecedentes y estudios complementarios realizados se han descartado la mayoría de estas causas. Ahora bien, existen dos estudios que permiten definir la presencia de inflamación, es decir de una de encefalitis, la cual es una emergencia médica de elevada morbimortalidad; potencialmente reversible si se instaura un tratamiento dirigido en forma precoz, ellos son la punción lumbar y la RMI de cráneo. De existir encefalitis encontraremos un LCR con pleocitosis (> 5 cél/mm3) e hiperproteinorraquia (>45 mg/dl) y una RMI alterada con signos inflamatorios en el parénquima. Analizando la evolución de nuestro paciente en una primer instancia no presenta parámetros inflamatorios, pero hacia el tercer día de internación en sala general, ante la presencia de un episodio autolimitado de rigidez generalizada y síntomas disautonómicos, se realiza una nueva punción lumbar que informa un LCR con pleocitosis (10 cél/mm3), aumento leve de proteínas (0.7 g/L) y una RMI de cráneo que presenta hiperintensidad del hipocampo en secuencias FLAIR-T2. Además se repite un EEG donde se observa una patente epileptógena focal (centro temporal izquierda) con lo cual podemos interpretar a los movimientos anormales presentados como episodios convulsivos. Podemos decir, entonces, que nuestro paciente presenta una encefalitis . De acuerdo a la Guía IDSA cumple un criterio mayor (alteración del estado mental) y cinco de seis menores (convulsiones, signos neurológicos focales, pleocitosis en LCR, RMI y EEG anormales), siendo la fiebre el único síntoma ausente (ver tabla 1). (1,2)

Las primeras causas a descartar son aquellas de etiología infecciosa . Tanto virus (VHS, CMV, VEB, enterovirus, adenovirus, virus del Oeste del Nilo, entre otros) como bacterias (Listeria, Treponema), hongos y parásitos pueden producir afectación del sistema nervioso central (SNC). En este sentido, el primer diagnóstico a descartar es la infección por el virus de herpes simple (VHS) ya que es la principal causa de encefalitis en pacientes jóvenes inmunocompetentes. Tiene una incidencia del 70% (VHS I). La afectación del SNC puede ser por infección primaria, reinfección o reactivación de una infección latente. Recordemos que presenta serología positiva (IgG) para VHS tipo I y II. Clínicamente suele presentarse como un cuadro agudo caracterizado por fiebre, cefalea, alteraciones conductuales y convulsiones. En el LCR cursa con pleocitosis linfocítica (<500 cél/mm3), eritrocitos-xantocromía, hiperproteinorraquia leve a moderada y glucorraquia normal, aunque en un 3% de los casos puede ser de características normales. La PCR presenta una elevada sensibilidad (96-98%) y especificidad (94-99%) pero puede tener falsos negativos dentro de las primeras 48 horas, luego de 10-14 días de iniciado el cuadro o cuando existe <10 cél/mm3 o eritrocitos en el LCR. El EEG es anormal en un 75% de los casos, presentando un patrón característico de complejos punta-onda lenta estereotipados y periódicos que aparecen con intervalos regulares de 2 a 3 seg. sobre el lóbulo temporal, o bien enlentecimiento difuso o focalizado. La RMI es el “gold standard” en la que encontramos lesiones hiperintensas en T2-FLAIR que afectan la región inferomedial de los lóbulos temporales, la superficie orbitaria de los lóbulos frontales con extensión frecuente a la corteza insular; de distribución bilateral y asimétrica. Creo que en nuestro paciente es un diagnóstico alejado dado lo subagudo del cuadro, las características del LCR, la negatividad de la PCR y lo atípico de la RMI, sumado a la falta de respuesta al tratamiento instaurado con aciclovir (3,4,5) .

Otro diagnóstico diferencial a tener en cuenta es la neurosífilis. Conocida como “la gran simuladora”, existen reportes de casos de presentación en pacientes jóvenes adultos con síntomas neuropsiquiátricos de evolución subaguda. Dentro de los síndromes clínicos neurológicos se describen formas precoces (asintomática, meningitis, compromiso meningovascular) y formas tardías (parálisis general progresiva y tabes dorsal). Otras formas de presentación posibles son el goma sifilítico, la afectación ocular, auditiva o amiotrófica. La afectación parenquimatosa de nuestro paciente podría ser compatible con una parálisis general progresiva (PGP). La misma suele presentarse a los 10-30 años de la infección primaria no tratada (sífilis terciaria). De ser así debería pensar que la forma de contagio fue congénita o durante la infancia. En el primer caso hasta dos tercios de los RN pueden ser asintomáticos presentando generalmente los primeros síntomas hacia el primer año y asociados a malformaciones congénitas (queratitis, hipoacusia, alteraciones dentarias y óseas) no presentes en este caso. En el examen físico es característica la presencia de la pupila de Argyll-Robertson (miosis sin respuesta a la estimulación lumínica con reflejo consensual conservado) y suele haber afectación de reflejos, no descriptos en el examen físico. El diagnóstico de certeza es serológico. En LCR la VDRL posee elevada especificidad pero baja sensibilidad (70%) por lo que su negatividad no descarta el diagnóstico. Una prueba treponémica sérica negativa es de exclusión definitiva. Considero que es un diagnóstico alejado en nuestro paciente, aunque solicitaría una prueba confirmatoria (prueba de bajo costo) para descartar completamente la posibilidad de esta infección. El resto de las etiologías infecciosas las considero alejadas por la forma de presentación, los hallazgos en los estudios complementarios y por tratarse de un paciente no inmunodeprimido. Algunas causas virales se han descartado por serologías negativas en LCR. (6,7)

Dentro de las causas no infecciosas de encefalitis es necesario considerar diversos cuadros, entre ellos:

•  Encefalomielitis diseminada aguda (ADEM): enfermedad adquirida desmielinizante del SNC de causa autoinmune, que generalmente suele presentarse hacia los 2-30 días luego de un proceso infeccioso (75%) o en relación a vacunas (5%). Se ha propuesto la teoría del mimetismo molecular según la cual se produciría una reacción cruzada Ag-Ac, con la producción de auto anticuerpos contra la proteína básica de la mielina conduciendo a la desmielinización de la sustancia blanca. En nuestro paciente considero alejado este diagnóstico ya que no disponemos del antecedente de una infección o vacunación reciente y no presenta una RMI compatible. (8)

•  Encefalitis asociada a enfermedad celíaca : diagnóstico descartado por la negatividad de los anticuerpos específicos solicitados y la ausencia de un cuadro clínico compatible (síndrome malabsortivo, neuropatía periférica, desnutrición). (9)

•  Encefalitis asociada a enfermedad tiroidea autoinmune respondedora a corticoides : Si bien los trastornos tiroideos son más frecuentes en las mujeres es un diagnóstico a considerar. Presenta dos formas de presentación, una vasculítica (déficits neurológicos focales) y una difusa progresiva (síntomas psiquiátricos, demencia). Es importante recalcar que el perfil tiroideo puede ser normal hasta en un 60% de los casos, seguido de hipotiroidismo en un 30% e hipertiroidismo en un 10%. Los anticuerpos antitiroperoxidasa (TPO) se encuentran presentes en un 100% en títulos altos (elevada sensibilidad), y los antitiroglobulina en un 70%. En el caso de nuestro paciente, si bien la clínica puede ser compatible con una variante difusa progresiva, la negatividad del Ac. Anti TPO y las alteraciones en la RMI alejan este diagnóstico. Respecto al aumento de la concentración de la hormona T4 libre el mismo es muy leve, por encima del límite superior de la normalidad, siendo estos límites arbitrarios, más aún en el contexto de un dosaje de TSH dentro de la normalidad considero que no es un hallazgo de jerarquía (10) .

•  Encefalitis límbica (EL): Es un trastorno inflamatorio de naturaleza autoinmune que produce afectación del sistema límbico (hipocampo, amígdala, región frontobasal e insular). Suele presentarse como un cuadro subagudo y progresivo caracterizado por alteraciones neuropsiquiátricas y convulsiones. En su patogenia están implicados autoanticuerpos dirigidos contra antígenos presentes en las células nerviosas (gráfico 1). Se clasifica en dos grandes grupos: la encefalitis límbica paraneoplásica y la no paraneoplásica o autoinmune propiamente dicha.

Gráfico 1

•  La encefalitis límbica paraneoplásica es un cuadro clínico poco frecuente que predomina en mujeres mayores de 50 años. Se ha asociado a distintos tipos de tumores en donde los anticuerpos están dirigidos principalmente contra antígenos intracelulares (Ca. de pulmón, Ca. de mama, Ca. testicular, timoma, linfoma). Está implicada una respuesta inmune tipo citotóxica con mala respuesta al tratamiento instaurado. Los anticuerpos se pueden dosar en LCR (90%) o en sangre (60%); la negatividad de los mismos no excluye el diagnóstico (30%), mientras que su positividad es un signo predictivo de buen pronóstico. En la tabla 2 se puede observar los distintos anticuerpos identificados, así como también los tumores y síndromes paraneoplásicos asociados.

Tabla 2

•  La encefalitis límbica no paraneoplásica es más frecuente en niños, adolescentes y adultos jóvenes, con o sin neoplasia subyacente. Están implicados anticuerpos contra antígenos presentes en la membrana celular, mediando una respuesta inmune tipo humoral. EL 70-80% de los casos responde al tratamiento instaurado. Por lo tanto ante la presencia de un síndrome neurológico siempre es importante tener en cuenta la posibilidad de que dicho cuadro sea secundario a un proceso neoplásico subyacente. De acuerdo con la Clasificación de Posner la Encefalitis Límbica es considerada un síndrome clásico con afectación del SNC. El abordaje se realiza teniendo en cuenta tres etapas: 1) Investigación neurológica: ¿el síndrome que presenta el paciente puede o no ser paraneoplásico? 2) Investigación oncológica: búsqueda activa de una neoplasia oculta mediante estudios por imágenes y marcadores tumorales. 3) Búsqueda de anticuerpos onconeuronales posiblemente relacionados. Creo que tanto la clínica como las alteraciones en el LCR y en la RMI son compatibles con este diagnóstico. Si bien desconozco datos acerca de si se han realizado estudios por imágenes con el fin de buscar una neoplasia oculta, considero que en este paciente varón joven se debería considerar en primera instancia la posibilidad de una EL no paraneoplásica. Dentro de ella consideraría a aquella mediada por Ac. anti receptor NMDA, ya que es uno de los más frecuentemente implicados en adolescentes y presenta como forma de presentación un síndrome neuropsiquiátrico característico con movimientos anormales, convulsiones y desórdenes autonómicos, como ha presentado nuestro paciente. Otro anticuerpo a tener en cuenta es el anti VGKC-LGI1, ya que sería característico la presencia de movimientos faciobraquiales involuntarios, aunque estarían ausente otros hallazgos típicos como hiponatremia (50%) y trastornos digestivos (tabla 3).

Tabla 3

El tratamiento indicado en las EL es, además del tratamiento de la neoplasia asociada, en primer instancia pulsos de corticoides, inmunoglobulinas y, de ser necesario, plasmaferesis. En una segunda etapa se puede considerar ciclofosfamida o rituximab (11,12,13,14,15,16) .

Dentro de los diagnósticos diferenciales de la Encefalitis límbica a tener en cuenta quiero mencionar a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) . Si bien es una enfermedad de baja prevalencia (1/1.000.000 hab./año), es la principal causa de demencia rápidamente progresiva (60-80%). Se produce por el depósito neuronal de proteínas insolubles mal plegadas (priones). Existen tres formas de adquisición: esporádica, familiar y adquirida. Suelen ser de presentación tardía (50-70 años). El pronóstico es fatal, con una sobrevivida de 1 año luego del diagnóstico; el cual se basa en el dosaje en LCR de la proteína 14.3.3 (de elevada sensibilidad pero baja especificidad), hallazgos característicos en el EEG (complejos periódicos) y en la RMI (hiperintensidad en núcleo caudado y putamen o al menos dos regiones corticales temporo-parietooccipital en secuencias de difusión o FLAIR). Ésta última presenta elevada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico, por lo que considero que ante la ausencia de alteraciones imageneológicas características es un cuadro alejado (17,18) .

Para ir finalizando la discusión, estamos frente a un paciente que presenta una encefalitis de causa aún desconocida asociada a convulsiones (con posibilidad de estatus epiléptico dada la evolución hacia el octavo día de internación), donde tanto la clínica como las alteraciones del LCR y EEG son inespecíficas. Sin embargo el hallazgo en la RMI de cráneo de la hiperintensidad en FLAIR/T1 a nivel del hipocampo izquierdo es bastante característico. Revisando las distintas patologías que pueden producir este patrón se reduce el espectro de diagnósticos diferenciales a considerar. La mayoría de las enfermedades relacionadas ya las he mencionado: encefalitis herpética, encefalitis límbica, neurosífilis, tumores del SNC (linfoma, astrocitoma), ECJ (19) . Existe otro cuadro descripto: la esclerosis mesial temporal (EMT) . Se define como una pérdida neuronal y gliosis en el hipocampo y estructuras adyacentes. El diagnóstico definitivo es anatomopatológico, pero las nuevas técnicas por imágenes han permitido una aproximación diagnóstica muy fiable. Los hallazgos más típicos son además de la hiperintensidades, atrofia del hipocampo con disminución del volumen y pérdida de la estructura interna. Es causa de epilepsia temporal refractaria con indicación de tratamiento quirúrgico (resección completa de la zona epileptógena). En ocasiones asociada con displasia cortical o quistes aracnoideos. La patogenia no es clara. Se propone la existencia de una lesión cerebral temprana en las etapas iniciales del desarrollo que provocaría la pérdida neuronal. Diferentes artículos reflejan el desarrollo de EMT tras traumatismos craneales, infartos perinatales o infecciones del sistema nervioso central (éstas se han reportado presentes en el 3 al 7% de las EMT en menores de 4-5 años). Recordando los antecedentes del paciente se menciona una internación de 2 meses a los 7 años por un cuadro de encefalitis (diagnosticada en contexto de fiebre y alteraciones conductuales). Me pregunto si ésto puede haber tenido que ver con el cuadro actual de encefalitis. ¿Podría ser posible que a esa edad esta infección pudiese haber afectado el desarrollo neurológico del SNC a nivel límbico generando, por algún mecanismo desconocido, un proceso inflamatorio que se exprese a los 19 años de edad como encefalitis y estos hallazgos imageneológicos? (20,21) .

Consideraciones finales:

Conforme a lo expuesto, creo que el diagnóstico más probable en este paciente es el de encefalitis límbica autoinmune , para lo cual considero fundamental realizar activamente la búsqueda de un tumor primario asociado; para ello solicitaría una tomografía de cuerpo entero y una ecografía testicular, además de marcadores tumorales y dosaje en LCR y/o plasma de anticuerpos antineuronales asociados (fundamentalmente anti NMDA y anti receptores de canales de potasio). También, más allá de la sospecha alejada, solicitaría prueba treponémica confirmatoria y dosaje de proteína 14.3.3 en LCR a fin de descartar completamente el neurolúes y la ECJ. Respecto a la terapéutica, por la elevada sospecha diagnóstica, iniciaría en una primera etapa empíricamente tratamiento inmunosupresor con corticoides, inmunoglobulinas y/o plasmaféresis y, de no haber respuesta satisfactoria, en una segunda etapa rituximab o ciclofosfamida. Como reflexión final quisiera destacar la importancia de un abordaje integral en el paciente joven que se presenta con síntomas neuropsiquiátricos, a fin de poder identificar y tratar causas potencialmente reversibles mediante un protocolo de estudio completo.

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