Título: “Tras las Huellas de Marco Polo”

Lugar y fecha: Circulo Médico de Rosario, 15 de junio 2016, 20 horas.

Presentación: Dr. Gonzalo Lindt. Servicio de Clínica Médica. Sanatorio de la Mujer.

Discusión: Dr. Guido Cefarelli. Servicio de Clínica Médica. Hospital Escuela Eva Perón.

Coordinación: Roberto Parodi. Presidente AMIR.


Discusión

A modo de realizar una discusión ordenada del caso clínico, dividiremos el mismo en dos momentos evolutivos:

•  Primer Momento: Consulta ambulatoria por úlceras orales, pseudofoliculitis fiebre odinofagia, por lo cual realiza tratamiento con Amoxicilina. Por falta de mejoría consulta nuevamente y se decide internación. Mejora espontáneamente con tratamiento sintomático no específico y se otorga el alta. 
En esta internación se solicitan serologías virales y panel inmunológico con resultados negativos.

•  Segundo Momento: Agrega manifestaciones oftalmológicas (visón borrosa en ojo izquierdo, diplopía) y síntomas neurológicos (hipoestesia hemifacial izquierda y mareos); asociados a recurrencia de las úlceras orales y la fiebre. Se decide nueva internación, donde la paciente finalmente ingresa a UTI.

1- Primer Momento

Creemos que existen 4 puntos guía en este momento evolutivo:

•  Fiebre

•  Pseudofoliculitis

•  Úlceras orales recurrentes

•  Manifestaciones oftalmológicas

Fiebre . La misma puede encuadrarse en la actual definición de Fiebre de Origen Desconocido (FOD): registros febriles = 38,3º, constatada en varias oportunidades, con una duración mayor a 3 semanas, interpretada como de origen no certero tras 3 visitas ambulatorias o 3 días de estudios en hospital (1).

La misma se clasifica en: FOD Clásica, FOD neutropénica, FOD nosocomial y FOD en paciente VIH. Las últimas tres categorías son fácilmente excluidas de la discusión (la paciente no se presentó neutropénica en ningún momento de la evolución, no presentaba antecedentes de internación de forma previa al inicio de la fiebre y la serología para VIH resulto no reactiva). (1).

Dentro de la categoría de FOD Clásica, podemos subdividir las etiologías en los grupos: Infecciosas, Neoplásicas, Autoinmunes, Misceláneas y Desconocidas. Sin embargo, tomando este único punto guía, deberíamos discutir más de 100 patologías; por lo cual creemos que este punto debe considerarse de forma conjunta con el resto de elementos guía. (1)

Pseudofoliculitis . Es importante resaltar la diferencia entre: Foliculitis (reacción inflamatoria del folículo piloso debida a la presencia de microrganismos como Staphylococcus coagulasa negativos y bacilos Gram negativos; irritantes físicos o irritantes químicos) y Pseudofoliculitis (reacción a cuerpo extraño desencadenada por la penetración del tallo piloso en la dermis, donde el papel de la infección bacteriana es secundario o dudoso). (2).

La pseudofoliculitis se presenta como manifestación de procesos inflamatorios que afectan al folículo piloso (2). Entre ellos cabe mencionar: Síndrome SAPHO, Síndrome Sweet, Psoriasis Pustulosa, Enfermedad de Beh?et y Dermatitis Pustular Subcórnea.

Al respecto del Síndrome SAPHO, la paciente no reúne los criterios diagnósticos propuestos por Kahn: a)- osteomielitis crónica recurrente, esteril, axial, con o sin dermatosis. b)- artritis aguda, subaguda o crónica asociada a pustulosis palmoplantar, psoriasis pustulosa o acné severo. c)- cualquier osteítis estéril, asociada a pustulosis palmoplantar, psoriasis pustulosa o acné severo. (3).

Considerando el Síndrome Sweet, la paciente tampoco cumple los criterios de Su y Liu: (Dos mayores y al menos uno menor). Los mismos son: a)- Mayores. Clínico: desarrollo agudo de placas eritematosas o violáceas o nódulos dolorosos o sensibles. Histopatológico: infiltración de predominio neutrofílico en la dermis sin vasculitis leucocitoclástica. b)- Menores. Cuadro precedido de fiebre o infecciones; cuadro acompañado de fiebre, artralgias, conjuntivitis o cáncer subyacente; leucocitosis; buena respuesta a los glucocorticoides sistémicos y no a los antibióticos. (4).

Al respecto de la Enfermedad de Beh?et, esta es una de las manifestaciones cutáneas descriptas en los criterios diagnósticos de la enfermedad, y la distribución de las lesiones también resulta típica; por lo que esta patología será considerada como probable diagnóstico. (5).

Al respecto de Psoriasis Pustulosa y Dermatitis Pustular Subcórnea, y a fines de no recaer en una discusión innecesariamente extensa, solo mencionaremos que la paciente no presenta cuadro clínico compatible. (2).

Úlceras Orales Recurrentes . Al respecto de la estomatitis aftosa recurrente, cabe destacar que su etiología obedece a numerosas patologías. Entre las causas de origen infeccioso caben destacar: Fúngicas, Virales (especialmente las Herpetiformes) y Bacterianas (especialmente Sífilis); con las cuales la paciente no presenta cuadro clínico compatible ni serologías que sustenten esta sospecha. (6).

Entre las enfermedades sistémicas que pueden justificarlas, cabe mencionar: a)- Fármacos. La paciente no presentaba antecedentes de consumo. b)- Déficits hematínicos. No se constataba anemia al laboratorio. c)- Inmunodeficiencias. Sin antecedentes, serología VIH no reactiva, sin signos de malnutrición, hepatopatía, nefropatía u otros. d)- Síndromes Malabsortivos. En este punto cabe destacar la necesidad de considerar el diagnóstico de Enfermedad de Whipple; sin embargo la paciente no presenta anemia, diarrea crónica ni esteatorrea, entre otros. (7). e)- Síndromes Autoinflamatorios. Creemos que hubieran existido signos y síntomas presentes desde la infancia, y este cuadro presenta una evolución subaguda, de inicio en la adultez. (8). f)- Autoinmunes. Cabe mencionar diferentes entidades: Granulomatosis de Wegener: No existe evidencia de compromiso renal ni pulmonar, niveles de afección típicos de la enfermedad (9). Lupus Eritematoso Sistémico: La paciente no cumple los criterios diagnósticos clásicamente descriptos, además de la extremada infrecuencia de la patología en contexto de FAN negativo. (10). Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Cabe mencionar especialmente a la Enfermedad de Crohn; sin embargo la ausencia de síntomas abdominales (en especial el dolor y diarrea) y la ausencia de otras manifestaciones inflamatorias extraintestinales, dificultan sostener este diagnóstico. (6). (11). Al respecto de la Enfermedad de Beh?et, la presencia casi constante de = 3 aftas orales o bien presencia de aftas orales y genitales, obliga a reevaluar los criterios diagnósticos para la enfermedad, estableciendo de esta manera diagnóstico diferencial con la Aftosis Oral Compleja. (6). La Enfermedad de Beh?et será considerada como causa probable.

Manifestaciones Oftalmológicas . Entre las entidades que pueden producir manifestaciones a este nivel, cabe recordar que las manifestaciones oftalmológicas suelen ser el signo de presentación inicial en el 16% de los casos de enfermedades autoinmunes. (12).

Creemos importante mencionar: a)- PAN (ya que hasta 20% de los pacientes pueden presentar queratitis ulcerativa periférica, vasculitis retiniana multifocal o uveítis anterior fibrinosa); b)- Sarcoidosis (20-50% de los pacientes presentan manifestaciones a este nivel, que pueden involucrar cualquier patrón de uveítis, con inflamación desde conjuntiva hasta nervio óptico); c)- Lupus Eritematoso Sistémico (con presencia vasculitis retiniana que puede resultar en una retinopatía proliferativa secundaria a isquemia retiniana, con asociación típica a anticuerpos anticardiolipina y neurolupus); d)- Granulomatosis de Wegener (28-87% de pacientes afectados. Suele ser signo de presentación inicial en el 16% de los casos, con queratitis ulcerativa periférica como manifestación más frecuente) y e)- Enfermedad de Beh?et (hasta 58% de pacientes, dependiendo de la serie. La uveítis puede ser la primera manifestación y preceder al proceso sistémico. La uveítis posterior y la vasculitis retiniana son las manifestaciones más frecuentes). (12).

En este sentido, si bien son diferentes entidades las que deberán ser consideradas, ya hemos desarrollado las características clínicas acompañantes de cada una de ellas.

Finalizado el abordaje del Primer Momento, nos preguntamos: ¿Qué camino tomar?

•  Consideramos que no se trata de una patología infecciosa.

La paciente no presenta cuadro compatible con Síndrome Mononucleosiforme; todas las serologías solicitadas resultaron no reactivas y los cultivos realizados fueron negativos.

•  Asimismo, creemos que no se trata de una patología neoplásica.

La edad de presentación resultaría infrecuente; no presenta hallazgos imagenológicos sugestivos de tumoraciones ni metástasis, y los marcadores tumorales resultaron negativos.

•  Nos inclinamos por una patología comprendida en el gran capítulo de las Enfermedades Autoinmunes. Los tres principales diagnósticos a considerar (luego del abordaje realizado) corresponderían a: la Enfermedad de Crohn, el Lupus Eritematoso Sistémico y la Enfermedad de Beh?et. Tras haber descartado ausencia de similitudes clínico-analíticas con las primeras dos entidades, nos inclinamos por la última.

2- Segundo Momento

Lo designaremos como el momento posterior al arribo al diagnóstico de base. En esta etapa de la discusión nos plantearemos las circunstancias que motivan de las nuevas manifestaciones.

Al realizar una revisión de los Criterios Diagnósticos para Enfermedad de Beh?et, la paciente presenta:

•  Úlceras orales que recurren al menos 3 veces en un período de 12 meses, y al menos 2 de los siguientes síntomas:

•  Úlceras genitales recurrentes.

•  Lesión ocular.

•  Lesión cutánea (pseudofoliculitis).

Por lo cual, claramente cumple con los mismos. (6).

Si bien la prueba de patergia (quizás el descubrimiento más específico ligado a esta entidad), resultó negativa; deben considerarse algunos aspectos:

•  La prueba de patergia no es específica para diagnóstico de Beh?et, de hecho también puede presentarse en otras dermatosis neutrofílicas, como el Síndrome de Sweet y el Pioderma Gangrenoso.

•  Dependiendo del grupo poblacional evaluado, hasta 40% de pacientes con Beh?et puede presentar prueba de patergia negativa; especialmente en nuestra zona (que no comparte los rasgos genéticos típicos del Medio Oriente, donde se realizó la descripción de la patología inicialmente y donde se presenta la mayor casuística). (12). (13).

•  Resultaría de utilidad en estos casos, la realización de una biopsia de las úlceras orales. (6).

Al respecto de las manifestaciones oftalmológicas, si bien es cierto que la uveítis suele ser la primera manifestación de la enfermedad; se han descripto formas de inicio que van desde Vasculitis (12) , hasta daño macular (15) , pasando por todo un espectro comprendido por: epiescleritis, conjuntivitis, vitritis, edema papilar y atrofia óptica, entre otros. (16). Por lo cual creemos que:

•  Por un lado, la maculopatía puede tratarse de una manifestación oftálmica de Enfermedad de Beh?et.

•  Aunque, debería descartarse compromiso vasculítico de la Arteria Retiniana.

Al respecto de las manifestaciones neurológicas, se cree que la mayoría de las mismas en la Enfermedad de Behçet, se deben a: la capacidad para involucrar a los vasos sanguíneos de pequeño, mediano y gran calibre; tanto arteriales como venosos. (14). (17).

Si recordamos la irrigación del cráneo:

•  Circulación Posterior : Corresponderá a Arterias Cerebral Posterior, Cerebelar Anterior, Cerebelar Postero-Inferior, Basilar y Vertebrales. (18). En este sentido, se considera que los mareos, diplopía y vómitos; obedecen a afección de vasos a este nivel.

•  Circulación Anterior : Corresponderá a Arterias Cerebral Anterior, Cerebral Media, Carótida Interna. (18). En este punto, se considera que se encuentra afectada la irrigación Trigeminal (a través de ramas circunferenciales de la Carótida Interna), o bien, los ramos terminales de dicho nervio (a través de ramos terminales de la Arteria Facial); con o sin afección de la Arteria Retiniana, tomando en consideración la causa de la visión borrosa (vasculitis vs. maculopatía).

En este contexto… donde se presume afección sistémica, con compromiso de dos o más territorios vasculares no relacionados anatómicamente, con signos de compromiso isquémico (considerando la neuroimágen adjunta en la presentación del caso); consideramos que la paciente presenta Vasculitis a nivel de Sistema Nervioso Central.

Y en términos académicos, si se consideran las manifestaciones neurológicas englobadas bajo término de Enfermedad de Beh?et, con compromiso vasculítico, deberíamos designar a las mismas como Neuro-Behcet.

El Neuro-Behcet puede presentar desde: compromiso isquémico (evidenciado como accidentes cerebrovasculares, secundarios a por inflamación endovascular), trombosis (sea de pequeños vasos cerebrales o grandes senos venosos), hasta disección (asociada a defectos estructurales de la pared de los vasos sanguíneos y anormalidades del tejido conectivo). (14), (17), (19).

Es importante en estos casos, diferenciar entre lesiones: a)- Parenquimatosas: Caracterizadas por un inicio subagudo de síntomas; afección de tronco cerebral, hemisferio cerebral o síndrome medular; cambios de comportamiento, cefalea, oftalmoplejía y alteraciones esfinterianas; que suele seguir un patrón de recaída-remisión o un curso progresivo. b)- Extra-Parenquimatosas: Caracterizadas por cefalea y alteraciones visuales secundarias a la hipertensión intracraneal, debido a trombosis venosa cerebral. También puede presentarse como un accidente cerebrovascular agudo relacionado con trombosis arterial, disección o aneurisma; con un curso monofásico (aunque pueden ocurrir recurrencias). (19). 

Nos preguntamos si existirán biomarcadores que resulten de utilidad a la hora de confirmar el diagnóstico propuesto. En este sentido, es conocido que las pruebas de laboratorio reumatológicas estándar, no han demostrado una mayor prevalencia de positividad en Beh?et. (13).

Es por ello que la entidad sigue siendo un diagnóstico clínico, basado en las manifestaciones de la enfermedad. Entre 50 a 75% de los pacientes con Enfermedad de Beh?et presentan Subtipo de HLA-B51 (aunque debe considerarse este dato, conociendo que también suele ser positivo en el 30 % de la población general). (17).

No hemos podido relacionar la presencia de implantes mamarios con un mayor riesgo de desarrollo de Enfermedad de Beh?et, si bien esta relación sí ha sido descripta para otras patologías autoinmunes como el Lupus. (20). (21). De la misma manera, tampoco se ha podido relacionar la presencia de implantes mamarios y el desarrollo de Enfermedad de Beh?et con un aumento del riesgo de desarrollo de cáncer. (21). 

Al respecto del tratamiento de esta entidad, con frecuencia poco satisfactorio. Es esencialmente sintomático, relacionado con el predominio de las manifestaciones clínicas. Al planificarlo hay que tener en cuenta que la enfermedad cursa con remisiones y exacerbaciones impredecibles. El pronóstico es malo cuando comienza a edad temprana y en el sexo masculino, así como la afectación de órganos vitales desde inicio. Las causas de muerte siguen siendo: - Ruptura de aneurismas. - Enfermedad severa del SNC. - Perforación intestinal. Resulta imprescindible identificar de manera precoz complicaciones; ya que la implementación de medidas terapéuticas adecuadas mejora la sobrevida. (14)

Las modalidades terapéuticas dependerán del nivel donde se presenten las manifestaciones clínicas. En este caso, al encontrarse involucrado el Sistema Nervioso Central, las guías recomiendan:

•  Corticoides Sistémicos Endovenosos.

•  Azatioprina como inmunosupresor de primera línea.

Alternativas a la azatioprina incluyen: mofetil-micofenolato, metotrexato y ciclofosfamida.

La consideración de un agente biológico anti-TNF como: infliximab, adalimumab, etanercept o interferón alfa, si: a- Primeras terapias ineficaces. b- Primera terapia intolerable. c- Enfermedad recidivante. d- Disfunción neurológica o sistémica agresiva.

No hay evidencia firme para recomendar o desaconsejar el uso de anticoagulantes… sea como tratamiento estándar de la trombosis venosa cerebral de cualquier etiología o a causa de disección. Se recomienda antes de iniciar la anticoagulación: descartar aneurisma sistémico. (14).

Conclusiones .

La Enfermedad de Beh?et es una patología inflamatoria crónica, recurrente y multisistémica; de causa desconocida caracterizada por úlceras orales recurrentes, úlceras genitales, uveítis y lesiones cutáneas.

Todas las manifestaciones son autolimitadas excepto la afección ocular.

La afección del tracto gastrointestinal, sistema nervioso central y grandes vasos es menos frecuente, aun así pueden amenazar la vida del paciente.

Es más frecuente entre el este asiático y el Mediterráneo, por lo que también se la conoce como ENFERMEDAD DE LA RUTA DE LA SEDA.

Aunque la actividad de la enfermedad puede disminuir con el paso de los años, la carga de enfermedad puede aumentar debido a lesión ocular, neurológica o daño vascular.

La enfermedad parece ser más grave en los jóvenes, hombres de Oriente Medio o Lejano Oriente

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